Biologia della memoria:

dalla registrazione dell'informazione al ri-consolidamento

L’engramma

1903: Rickard Semon Die Mneme (Mnemosine, dea della memoria).

Semon intendeva unificare il campo dell'eredità con quello della memoria: entrambi sarebbero dipesi da una memoria responsabile della trasmissione dell'informazione di generazione in generazione (la memoria genetica) oppure della trasmissione dei ricordi.

Tre diversi stadi: la “scrittura” nelle trame nervose (engrafia), la traccia mnemonica o “engramma” e la rievocazione o “ecforia”.

Marcel Proust: esiste un rapporto di causa ed effetto tra stimolo e engramma?

“E come in quel gioco, che piace ai giapponesi, di buttare in una ciotola di porcellana piena d'acqua dei pezzettini di carta a tutta prima indefinibili che, non appena immersi, si stirano, assumono contorni e colori [...] così, ora, tutti i fiori del nostro giardino e quelli del parco di casa Swann, e le ninfee della Vivonne, e la brava gente del villaggio [...] e tutta Combray e la campagna circostante, tutto questo che sta prendendo forma e solidità è uscito, città e giardini, dalla mia tazza di tè.”

Karl Lashley (1890-1958): The search for the engram

Il principio di massa d’azione e di equipotenzialità

Per Lashley, olista convinto, era il cervello -o megli la corteccia- nel suo insieme a codificare le memorie: praticando lesioni in diverse aree corticali dimostrò che gli effetti non dipendevano dalla sede ma dall'estensione della lesione.

Il test, le lesioni e le prestazioni dei ratti nell’esperimento di Lashley

Il test messo a punto da Lashley era costituito da tre labirinti di crescente complessità: il numero di errori commessi dagli animali era proporzionale all'estensione della lesione e alla difficoltà del compito: ciò avrebbe indicato che il cervello era regolato da un principio di "azione di massa" e non da specifiche localizzazioni delle funzioni. In realtà, il test di Lashley misurava soprattutto variabili percettive cenestesiche più che vere e proprie memorie.

Memoria a breve e a lungo termine

H. Ebbinghaus e il metodo del risparmio.

Nel 1873 aveva sostenuto una tesi di filosofia su E. von Hartmann e l’inconscio che indicava, ben prima di Sigmund Freud, una dimensione inconscia della memoria: il metodo di Ebbinghaus dimostrava che nel ri-apprendimento si verificava un risparmio e che ciò che veniva “trattenuto in memoria” era indipendente dallo sforzo di rievocazione cosciente.

Ebbinghaus:

1. Il metodo del risparmio

2. L’interferenza

La memoria verbale.

3 5 6

2 4 7 5

3 6 9 5 7

8 1 0 2 4 8

5 0 1 3 5 6 7

4 3 5 1 0 4 9 7

8 1 0 6 5 7 0 6 4

9 3 0 5 4 3 2 8 7 6

4 8 9 6 3 1 8 1 5 3 9

Dopo aver sentito leggere una serie di numeri si è in grado di ripeterne 6-7.

Donald Hebb ( 1904-1985) e le teorie “hebbiane”

Nel modello dell’interazione locale stimolo condizionato e non condizionato sono associati da sinapsi adiacenti. L’eccitazione va e ritorna dal soma (riverberazione).

Nel modello di Hebb i cambiamenti si verificano se i due input (SC e SNC) coincidono.

Il consolidamento e l’interferenza.

Il classico modello della memoria teorizzato da Hebb implica che la memoria breve si trasformi in memoria a lungo termine grazie a un processo di consolidamento.

La memoria a breve termine o “di lavoro” comporta modifiche dell’attività bioelettrica delle sinapsi.

Questa memoria è fragile e diversi trattamenti fisici possono indurre amnesia.

L'elettroshock e il consolidamento della memoria.

1949 C.P. Duncan: Intervallo tra ECT e apprendimento

J.Comp. Physiol. Psychol. 42, 3-44, 1949.

1960-1973 J.L. McGaugh: Intensità ECT e intrevallo tra ECT e apprendimento. One-trial learning

Science 179, 1343, 1973.

Duncan e McGaugh, attraverso una serie di ricerche, hanno indicato che se una memoria a breve termine non è stata ancora consolidata, alcuni trattamenti fisici come l'elettroshock (ECS) hanno l'effetto di bloccare il consolidamento, purchè l'ECS venga somministrato subito dopo l'esperienza. Quando la memoria a breve termine è già stata consolidata, l'ECS sarebbe inefficace: in realtà il consolidamento non è stabile e negli ultimi anni si è visto che la memoria è soggetta a continui rimaneggiamenti, così da essere ri-consolidata.

Il consolidamento della memoria,

come ipotizzò Donald Hebb, dipende dalla stabilizzazione delle sinapsi o dalla formazione di nuove sinapsi. I trattamenti che interferiscono con la sintesi proteica bloccano il consolidamento, cioè la formazione di memorie “a lungo termine”.

1964 Agranoff e Klinger: Puromicina e consolidamento in Carassius auratus.

Science 146, 952, 1964.

Il test utilizzato per studiare il consolidamento della memoria nel pesce Carassius auratus, il comune pesce rosso.

La somministrazione di un antibiotico a largo spettro come la puromicina -che blocca la sintesi proteica e quindi la formazione di nuove sinpasi- intreferisce negativamente col consolidamento di un'esperienza. Quando la somministrazione della puromicina avviene un'ora dopo l'esperienza, essa non è più efficace in quanto la memoria a breve termine è già stata consolidata grazie alla formazione di nuove sinpasi.

L’imprinting come modello di memoria.

I pulcini si imprintano a uno stimolo intermittente, più “dosabile” rispetto a uno stimolo naturale.

La curva dell'imprinting è simile a quella dell'apprendimento

Nell’archistriato dei pulcini imprintati si verifica un aumento della sintesi proteica, simile a quello che caratterizza altre forme di esperienza.

La modulazione della memoria

Il consolidamento viene moddulato da una serie di fattori, ad esempio l'emozione. Alcuni mediatori nervosi o modulatori come le endorfine intervengono in questo processo.

1975 Gold e van Buskirk:

adrenalina post-trial ha effetti tempo e dose dipendenti.

Behavioral Biology 13, 145, 1975.

Gli esperimenti su Aplysia californica

Lo studio dell'assuefazione dell'aplisia ha fornito importanti notizie sul processo di memorizzazione. L'aplisia si abitua a uno stimolo ripetuto, un sottile getto d'acqua: l'abituazione è evidente in quanto il riflesso di retrazione della branchia diminuisce col tempo. Ciò si accompagna a modifiche neurochimiche a livello delle sinapsi.

E. Kandel Cellular bases of behavior, in E.R. Kandel e J.H. Schwartz, Principles of neural science, pp. 396-408, Elsevier, New York, 1985

Tra i neuroni sensoriali e quelli motori dell’Aplysia sono interposti interneuroni facilitanti o inibitori.

Nel riflesso di retrazione della branca e del sifone di Aplysia possono intervenire, nel corso dell’assuefazione o della sensibilizzazione, interneuroni che emettono sinapsi che esercitano un effetto inibente o facilitante. Questi cambiamenti sinaptici sono alla base delle forme più semplici di esperienza.

Modifiche sinpatiche nel corso dell’abituazione e sensibilizzazione a lungo termine.

Potenziamento a lungo termine o “LTP”

Il calcio che entra attraverso i recettori NMDA attiva le protein-chinasi. Ciò può causare l’LTP (1) modificando l’efficacia dei recettori postsinaptici AMPA esistenti (2) o stimolando l’espressione di nuovi recettori.

La cascata di eventi indotta dall’attivazione di un neurone facilitatorio

Ippocampo e corteccia temporale

Un celebre caso clinico descritto da Milner e Scoville, il caso del paziente HM ha chiarito come le lesioni dell'ippocampo e della corteccia inferotemporale inducano gravi forme di amnesia.

Test per lo studio del comportamento spaziale in rapporto al ruolo dell’ippocampo

Labirinto radiale di Olton

Water maze di Morris

Circuiti dell’ippocampo

La stimolazione ripetuta di CA3 induce LTP in CA1

Ippocampo e memoria umana.

Lesioni dell’ippocampo in H.M., un celebre caso di amnesia studiato da B. Milner

W.B. Scoville e B. Milner, Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 20, 11-21, 1965

Brenda Milner e il MQ (Memory Quotient):

si parla di amnesia quando una persona dimostra un MQ più basso di 15 punti dell’IQ: nel caso di HM, che aveva un quoziente di intelligenza medio, la differenza tra l’IQ e il MQ era di ben 47 punti.

Lo striato ventrale e la memoria

Posizione dello striato ventrale

Rappresentazione schematica degli input e output del nucleo accumbens

In questa arena si testano: Le reazioni spaziali degli animali nei confronti degli oggetti spostati (DO) Le risposte a oggetti nuovi Gli animali si abituano all’ambiente ma reagiscono ai cambiamenti spaziali e non spaziali. Il loro comportamento comporta memorie non rinforzate.

•L’accumbens è coinvolto nel processamento dell’informazione spaziale, anche in assenza di rinforzi.

•I recettori AMPA e NMDA (bloccati con diversi antagonisti) modulano differenti aspetti del processamento dell’informazione spaziale.

Lo striato ventrale è un’interfaccia tra le funzioni cognitive e la loro espressione comportamentale e gioca un ruolo critico nelle memorie e comportamenti ricorrenti.

Corteccia cerebrale e memoria

I ricordi di tutta la vita sono sepolti nel cervello?

Marguerite Yourcenar:Quoi? L’eternité.

“A lungo ho creduto di avere pochi ricordi d’infanzia; intendo quelli anteriori al settimo anno. Ma mi sbagliavo: penso piuttosto di non aver dato l’occasione finora, ai ricordi, di risalire fino a me. Riesaminando i miei ultimi anni al Mont Noir, alcuni almeno ritornano poco a poco visibili, come fanno gli oggetti di una stanza dalla persiane chiuse nella quale non ci si avventura da molto tempo.

Rivedo soprattutto piante e animali, su un piano secondario rivedo alcuni giocattoli, giochi e riti che avvenivano intorno a me, e più vagamente, come nello sfondo, alcune persone”

W. Penfield e le “mappe della memoria”

(The mistery of the Brain, 1986).

Punto 5: “Solo un piccolo barlume di un senso di familiarità e l’impressione che sapessi tutto ciò che stava per accadere nel prossimo futuro”.

Punto 12: “Sì, udivo voci lungo il fiume da qualche parte: una voce di uomo e una voce di donna… Penso che vedevo il fiume”.

Punto 17c: “Oh, avevo lo stesso ricordo, molto, molto familiare, in un ufficio da qualche parte. Riuscivo a vedere le scrivanie. Io ero là, e qualcuno mi stava chiamando…”

Punto 18a: (stimolazione senza preavviso): “Avevo un piccolo ricordo –una scena in un gioco- stavano parlando e io potevo vedere…”

Il numero degli stimoli in grado di innescare una memoria diminuisce col tempo.

(Marigold Linton, 1986).

Per quindici anni ha annotato, giorno dopo giorno, la descrizione di almeno un paio di eventi di rilievo: a distanze varie, mesi o anni, ha notato che inizialmente i ricordi sono vivi e non sono necessari molti suggerimenti (cue) per rievocarli, ma man mano che il tempo trascorre il numero di cue in grado di far ritornare alla mente quell’esperienza si assottiglia sempre più.

Qual è il codice dei neuroni? Il codice della memoria?

Roger Penrose: La memoria come fenomeno quantico

Penrose, R. The Emperor's New Mind. New York, Oxford Univ. Press, 1989

Il ri-consolidamento

1994 E. Loftus: La memoria incorpora (falsi) dettagli di un evento che viene rievocato da altri.

Eyewitness testimony. Cambridge, MA: Harvard University Press.

Ri-consolidamento

1997 Roullet e Sara: Consolidation of Memory After its Reactivation: Involvement of b Noradrenergic Receptors in the Late Phase J. Neural Plasticity, 6, 321, 1997.

2000 Nader, Schafe e LeDoux: Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval" Nature, 406, 2000.

2002 LeDoux e Nader: Cellular and systems reconsolidation in the hippocampus.

Neuron 36:527-38,2002.

Ri-consolidamento

Il blocco della sintesi proteica blocca il consolidamento e non ha effetto prima del test. Il blocco della sintesi proteica o una lesione dell’ippocampo induce un blocco della memoria nell’animale riesposto all’esperienza relativa al fear-conditioning.